a cura di Matteo Signorini e Anna Marchetto: Servizi di Riabilitazione e Valutazione Neuropsicologica, Riabilitazione Multidisciplinare dei Disturbi del Movimento, Ambulatorio Polispecialistico per le Demenze – Gruppo Veneto Diagnostica e Riabilitazione

Il recupero dalla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), per prevalenza sintomatica, viene e verrà comunemente considerato principalmente in termini di remissione dei sintomi respiratori; tuttavia, sia gli studi clinici che quelli sugli animali hanno dimostrato che i coronavirus possono diffondersi al sistema nervoso. Studi sulle precedenti epidemie virali, perchè, come noto, quella da Covid-19 non è la prima del suo genere, ha rivelato disturbi neurologici e difficoltà cognitive, sebbene ci sia stata relativamente poca ricerca in questo settore (Ritchie et al 2020). Poco si sa per quanto riguarda la loro incidenza, durata o basi neurali sottostanti. L’ippocampo, parte del nostro cervello fondamentale per la nsotra capacità di imparare e ricordare, sembra essere particolarmente vulnerabile alle infezioni da coronavirus, aumentando così la probabilità di compromissione della memoria post-infezione e l’accelerazione di disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer.
La maggior parte delle persone affette da COVID-19 fortunatamente si riprenderà, ma il dato riguarda principalmente la remissione dei sintomi delle vie respiratorie (anche causa principale di morte) tuttavia ad almeno sei mesi di distanza dall’esordio della malattia ancora alcuni altri sintomi persistono (Huang C et al 2021) tra cui affaticamento o debolezza muscolare e difficoltà a dormire, ansia, depressione, oltre ad una ridotta capacità di diffusione polmonare. Accanto a queste sequele vi è ora anche una crescente preoccupazione per le possibili conseguenze cognitive di COVID-19, con segnalazioni di sintomi di “long COVID” che persistono e casi che rivelano problemi neurologici in pazienti gravemente colpiti, anche se ci sono ancora poche informazioni riguardanti la natura e la più ampia prevalenza di problemi cognitivi che permangono anche nella fase post-infezione (Hampshire A et al 2021)
Vi sono infatti prove crescenti che i coronavirus si diffondano agli organi extra-respiratori, incluso il sistema nervoso centrale (SNC) anche se per ora si sa poco sugli effetti a lungo termine sul cervello e sulle sue conseguenze in termini di funzionamento cognitivo. Probabilmente i sintomi neurologici e la disfunzione cognitiva subclinica all’indomani dell’infezione da COVID-19 potrebbero essere diffusi, frequenti e derivanti da cause multiple e interagenti, in particolare danni diretti del virus alla corteccia e alle strutture sottocorticali adiacenti, ed effetti indiretti dovuti alla compromissione sistemica e a conseguenze psicologiche. Cosa accade dunque al cervello di chi è stato affetto da Covid-19 o quali siano i sintomi cognitivi anche a livello sub-clinhico, potrebbero essere domande potenzialmente importanti in una visione lungimirante della malattia, sia per la ricerca clinica sia per la gestione del paziente post-infezione.

IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE SOTTO ATTACCO
I coronavirus umani (HcoV) sono uno dei numerosi gruppi di virus considerati potenzialmente neurotrofici. È stato osservato da precedenti epidemie che i coronavirus respiratori possono penetrare nel cervello e nel liquido cerebrospinale. Una serie di autopsie delle vittime della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) a seguito dell’epidemia del 2003, ad esempio, ha rivelato sequenze del genoma SARS-CoV in tutta la corteccia e l’ipotalamo (Gu et al., 2005) e nei pazienti infettati dalla sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV) sono state identificate lesioni diffuse in diverse regioni del cervello, tra cui la sostanza bianca e le aree sottocorticali dei lobi frontali, temporali e parietali (Arabi et al., 2015).
Ma come penetra il visrus nel nostro cervello? Come supera le barriere quasi inespugnabili che lo isolano e proteggono dalle minacce del mondo esterno? Sono stati proposti due principali meccanismi di invasione del SNC. La prima ipotesi considera il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica, prima linea di difesa contro l’infezione virale, compromettendo le strette giunzioni tra le cellule endoteliali microvascolari cerebrali (Koyuncu et al. , 2013; Miner and Diamond 2016), in alternativa un secondo canale di accesso sarebbe rappresentato dai neuroni della periferia o i neuroni sensoriali olfattivi, utilizzando il trasporto assonale per accedere al SNC (Dahm et al., 2016).
Ma cosa possono produrre i coronavirus una volta superate le barriere del SNC? Fino ad ora sono state osservate varietà di sintomi acuti tra cui mal di testa, crisi epilettiche, disfunzioni cognitive, difficoltà motorie e perdita di coscienza oltre alle difficoltà respiratorie attraverso l’invasione del tronco cerebrale e tramite una via collegata al centro cardiorespiratorio midollare ( Arabi et al. , 2015 ; Bohmwald et al. , 2018 ; Gandhi et al., 2020 ; Li et al. , 2020).
Sebbene non sia stata stabilita una chiara via di causa effetto tra l’infezione e le malattie neurologiche umane esistono numerose testimonianze scientifiche sul legame tra disturbi neurologici tra cui l’encefalite (Morfopoulou et al., 2016) e la Sindrome di Guillain Barré (Sheikh et al. 2021). La presenza e la persistenza di HCoV nel cervello umano sembra aggravare anche i disturbi neurologici cronici come il morbo di Parkinson e le demenze ( Fazzini et al. , 1992 ), relazione per altro osservata nei malati di Parkinson anche nella infezione da Covid-19 (Chambergo et al. 2021, Fearon, 2021). Sono già state pubblicate diverse osservazioni cliniche sulle conseguenze neurologiche dell’attuale epidemia di COVID-19, comprese segnalazioni di afasia, encefalopatia e decadimento cognitivo (Filatov et al. , 2020 ).

QUANDO IL RESPIRO MANCA, IL SISTEMA COLLASSA
I danni alla sfera cognitiva delle persone che sono state affette da Corona-virus sembrano anche non dipendere solo da un attacco al SNC da parte del virus, bensì essere effetti secondari della compromissione sistemica.
Il 70% dei pazienti critici ricoverati in terapia intensiva con COVID-19 per complicazioni respiratorie ha richiesto, come noto, ventilazione meccanica (Arentz et al. , 2020 ), sviluppando una sindrome da distress respiratorio acuto entro 3 giorni. Se analizziamo gli studi neuropsicologici sugli esiti a lungo termine negli adulti che che sono stati sottoposti a ventilazione forzata (anche per altri motivi diversi da Covid) osserviamo alterazione dell’attenzione, della memoria, della fluenza verbale e della velocità di elaborazione e nel funzionamento esecutivo, nel 78% dei pazienti un anno dopo la dimissione e circa nella metà dei pazienti fino a due anni ( Hopkins et al., 1999 ,2005; Mikkelsenet al., 2012 ). In un suo studio, Adhikari e colleghi (2011), hanno osservato problemi soggettivi di memoria fino a 5 anni dopo la sindrome da distress respiratorio acuto e hanno un impatto significativo sul funzionamento quotidiano, in particolare l’assunzione di farmaci e il mantenimento degli appuntamenti medici. Anche l’ansia, la depressione e la sindrome da stress post-traumatico sono disturbi comuni nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto e possono contribuire al deterioramento cognitivo, pur restando il fenomeno psicologico e quello cognitivo indipendenti tra loro.
Tra le conseguenze da sindrome da distress respiratorio acuto dobbiamo menzionare qui l’ipossia cerebrale associata ad atrofia cerebrale e dilatazione ventricolare (Hopkins et al., 2006), correlate alle difficoltà riscontrate nelle prove di attenzione, memoria verbale e funzioni esecutive accanto ai fenomeni di risposta infiammatoria (Han e Mallampalli, 2015), alla anemia e all’ischemia, all’insufficienza cardiovascolare ed epatica (Matthay e Zemans, 2011). Una tale concomitanza di eventi neurologici e fisiologici può ragionevolmente esacerbare il danno neurologico negli stadi acuti e promuovere la disfunzione cognitiva cronica.

UNA PSICHE SOTTO PRESSIONE ED IL SITEMA COGNITIVO CHE NON REGGE
Le difficoltà cognitive sono caratteristiche sintomatiche di tutti i disturbi mentali. Uno studio su 90 casi di SARS-CoV, ad esempio, mostrò alti livelli di disagio psicologico con il 59% diagnosticato con disturbi psichiatrici e una persistenza dei sintomi nel 33% al follow-up di 30 mesi. La gravità dei sintomi psicologici è risultata correlata alla gravità della malattia e al danno funzionale (Mak et al., 2009; Wing e Leung, 2012), il medesimo fenomeno potrebbe essere atteso anche nella epidemia attuale. Mentre alcuni disagi psicologici possono essere di natura reattiva alla esposizione a eventi traumatici (perdita di reddito, paura, morte di amici e parenti), all’interno della popolazione esaminata potrebbero di fatto anche esserci persone i cui disturbi cognitivi e psicologici sono invece direttamente correlati ai cambiamenti cerebrali dell’HCoV (Corona Virus Umani). In questo caso sarebbe interessante un giorno verificare se questi ultimi risponderanno al trattamento farmacologico standard, ad esempio con antidepressivi, ansiolitici e terapie cognitive

RIFLESSIONE FINALE SUL FUTURO SCONOSCIUTO
Di fronte alle crescenti segnalazioni di coinvolgimento del SNC nei casi di COVID-19, è probabile che l’attuale epidemia possa essere accompagnata da un aumento significativo della prevalenza di disfunzioni cognitive a lungo termine che incidono sulla capacità di tornare al funzionamento quotidiano. Ciò è probabilmente dovuto non solo alle conseguenze comportamentali di disturbi neurologici direttamente correlati al virus, ma anche come reazione psicologica agli eventi avversi o ai lutti, così come a danni ad altri organi del corpo, disturbi psichiatrici e peggioramento di difficoltà cognitive preesistenti. Al momento non è noto il numero di persone con deficit cognitivo dovuto alla esposizione al virus ed i fattori protettivi che operano nei casi che non sperimentino cambiamenti cognitivi.
Fare attenzione al grado di funzionamento della memoria, dell’attenzione della capacità di ragionare o di pianificare è il primo passo da compiere verso una opportunità di recupero di funzioni che potrebbero negli anni ricadere in modo importante sul grado di autonomia.
Ci muoviamo su un terreno poco noto, pochi gli studi che documentano questo settore pur essendo ormai la terza epidemia di coronavirus negli ultimi dieci anni (SARS, MERS e COVID-19)
La portata e la gravità dell’attuale pandemia di COVID-19 non hanno eguali nella società moderna con implicazioni gravi per l’intero sistema, ma mentre ora, giustamente, l’attenzione è rivolta alla gestione della malattia in fase acuta, ragionevolmente e plausibilmente, nel prossimo futuro l’attenzione dovrà concentrarsi sulle conseguenze a lungo termine dell’infezione da COVID-19 e sulla loro riabilitazione o cura.
Muoversi ora, con uno sguardo al futuro, anticipare le cure di domani con una buona riabilitazione specifica, quindi, potrebbe fare la differenza.

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